学校创建于1905年，初名冰井学堂，校址在原冰井寺(今梧州二中校址)，是梧州最早的新式学校之一

1906年改为梧州初级师范讲习所

1908年改称四府师范学堂，因学校由梧州、郁林、浔州、平乐四府出资合办，且学生均由四府选送

1912年（民国元年），四府师范学堂改省立，改称广西第一师范学校

1931年改为广西省立第四高级中学

1934年（民国二十三年），省立第四高级中学并入广西大学，改称广西大学附属中学，学校迁往蝴蝶山顶西大预科校址

1936年（民国25年）秋，广西大学迁往桂林，广西大学附属中学改为广西大学第二附属高中

1937年（民国26年），改称为广西省立梧州高级中学，李剑中为第一任校长。

1938年（民国27年）8月和9月学校两次被日本飞机轰炸，办公厅、教室、宿舍被摧毁。1938年、1943年两度疏散到藤县太平镇。

1948年（民国三十七年）10月，梧州高中被教育部明令嘉奖核定为广西省优良中学。

1949年11月梧州解放，人民政府接管梧州高中。

1959年6月，因在新中国成立后的历届高考中成绩突出，梧州高中被自治区定为自治区重点中学

1978年4月梧州高中重新被定为自治区重点中学，学校各方面工作逐步恢复正常。

梧州高中成为广西首批示范性普通高中。

梧州高中成为广西陶行知教育思想实验学校。

2009年11月25日，梧州市政府正式启动了梧州高中搬迁新建计划。

2012年9月，梧州高中新校区正式启用。